（原标题：IBI363（四）：二线经治及一线PDL1中低表达治疗的未来王者）金配资
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因为涉及的东西比较多，一直没有整理好，所以点评有点迟。
针对ASCO会议的IBI363数据，我们上次点评了冷肿瘤里的肢端黏膜型黑色素瘤以及MSS/pMMR结直肠癌的数据，分析了IBI363在冷肿瘤中的潜力和药物本身带来的长生存获益。我们继续分析NSCLC数据
公司披露的链接如下：2025ASCO：IBI363对IO经治NSCLC的POC数据
一、数据分析：IBI363后线单药的疗效数据超越K药在一线联合化疗的疗效数据
本次披露IO经治NSCLC的数据意味着IBI363将在IO经治实体瘤以及一线PDL1中低表达实体瘤中巨大的市场潜力，而且也再次证明了IBI363的长生存获益！值得注意的是本次患者基线，72%的患者既往接受过大于等于2线的治疗，所以基本上可以说是中位三线以上！
首先是肺鳞癌：我们先罗列一下数据
作为对比：KEYNOTE-407帕博利珠单抗联合化疗VS化疗的临床数据：OS(17.1个月vs.11.6个月)、PFS(8.0个月vs.5.1个月) 、ORR(62.6%vs.38.4%)，12个月的OS率大概为65%。
值得注意的是上述数据K药是一线且联合化疗，而这次363披露的是IO经治的中位三线，而且是单药！哪怕是低剂量组，其12个月的OS率以及中位OS也接近K药在一线的数据，更别说高剂量组，IBI363单药在三线IO经治肺鳞癌的PFS（9.3VS8）和OS（12月OS率：70.9%VS65%）双双超越K药在一线且联合化疗的数据，可见IBI363爆棚的战斗力，更加可见IBI363作为免疫疗法的拖尾效应和长生存获益能力！
然后是肺腺癌：
肺腺癌数据虽然ORR和PFS没有肺鳞癌那么惊艳，但数据也足够好！
我们来对比看一下K药联合化疗在一线的数据：
尤其是生存数据，在高剂量组同样在中位三线IO经治单药做到了K药联合化疗在一线的水平，12个月的OS率，71.6%VS70%，同样证明了IBI363的长生存获益能力！
二、IBI363在IO经治和一线中低表达市场上具有巨大的潜力
2.1 PD1/PDL1治疗的耐药机理及IBI363的药理针对
讲清楚IO经治之前，我们简单回顾一下PD1单抗治疗实体瘤的原理：肿瘤细胞本质上是人体自身细胞复制错误（基因变异）产生的，变异形成的肿瘤细胞往往通过一些所谓通路来欺骗以T细胞为首的免疫细胞以避免被免疫系统攻击，其中最主要的就是PD1/PDL1通路，当肿瘤细胞表达的 PD-L1 与 T 细胞的 PD-1 结合时，会向 T 细胞传递抑制信号，使其无法识别和攻击肿瘤细胞，这是肿瘤逃避免疫系统监视的主要机制之一。PD1单抗通过与T 细胞表面的 PD-1 受体结合，PDL1单抗则是通过与肿瘤细胞的PDL1受体结合，其结果都是解除肿瘤细胞的免疫抑制，使得T细胞能够重新识别并杀伤肿瘤细胞。
PD1单抗治疗过程中有四种可能性会导致患者肿瘤出现进展，一是肿瘤本身存在别的免疫逃逸通路，所以PD1单抗单独并不能解决肿瘤细胞的免疫逃逸问题：二是肿瘤基因再突变而产生的别的耐药通路，虽然PD1已经起了作用，但肿瘤细胞继续变异导致出现别的免疫抑制通路，比如CD73、TIGHT、LAG3等等金配资，使得T细胞再次不能识别肿瘤而产生免疫逃逸，使疾病继续进展；三是T细胞耗竭导致肿瘤杀伤能力逐步丧失，其原因包括在长期抗肿瘤过程中有活力的T细胞因为各种原因失去活性以及缺乏共刺激分子等；四是肿瘤微环境本身T细胞浸润不足，使得T细胞消灭肿瘤细胞的速度赶不上肿瘤生长的速度，从而出现进展，尤其对PDL1中低表达患者尤其如此。
对于第一种：PD1/PDL1是最主要的免疫逃逸通路，尤其是对NSCLC等所谓热肿瘤更是如此，PDL1高表达NSCLC，ORR接近40%，DCR70%，但其他免疫逃逸通路靶点的疗效则普遍比较差，比如CTLA-4在黑色素瘤中也只有10%左右，实体瘤则更低， LAG3、TIGHT单药也就5%左右，可见其他免疫检查点可能都对部分患者免疫逃逸有贡献，但不是最普遍的，可能需要找到对应标志物才行，因此，即使有第一个因素，如果没有找到对应分子标志物，则一线无差别使用PD1是最佳的选择，二线也不影响使用IBI363。对于PD1以外的这些免疫检查点（如TIGHT等），如果没有对应分子标志物，一线效果不佳，二线预计更是如此！
对于第二种：出现额外的免疫逃逸耐药，需要肿瘤细胞重新变异并增值，从EGFR、ALK等突变来看，他们PFS均非常长，比如EGFR突变奥希替尼一线NSCLC的PFS超过20个月。ALK则更长，辉瑞洛拉替尼mPFS超过60个月，所以让肿瘤产生新的基因变异也需要时间，而PD1单抗的PFS即使联合化疗也普遍不超过10个月，可见其治疗过程中疾病进展预计大多数是第三和第四种情况，也就是T细胞耗竭和T细胞浸润不足。其他免疫检查点对IO经治的疗效数据也可见一斑，大多数都疗效了了，哪怕是已经成药的AK104，2024年的ASCO披露的数据，针对3线以上的IO经治NSCLC，评估二十多名患者的治疗效果中仅1个患者获得部分缓解，ORR 和 DCR 仅分别为 4.3% 和 39.1%，远低于IBI363的数据！
所以，提升免疫治疗疗效、克服免疫耐药的核心是刺激T细胞增值并且提升T细胞的肿瘤浸润，充分发挥PD1单抗的持续抗肿瘤活力，而这则是IBI363的优势所在！相对而言，我们还是认为PD1/VEGF双抗仅仅解决了PD1和VEGF联合的毒性问题，并没有解决PD1的以上短板与缺陷，预计可能在PDL1高表达患者群体中可能有一定加成左右，但作为下一代免疫药物是远远不够的！
IBI363通过将PD1和“α偏向”IL-2组成融合蛋白式双抗，PD1的作用可以关闭PD1/PDL1通路，而IL2则刺激T细胞扩增，特异性地在肿瘤微环境中激活和扩增同时表达 PD - 1 和 CD25（IL - 2Rα 的组成部分）的肿瘤特异性 T 细胞亚群，从而最大限度地避免肿瘤微环境中的T细胞耗竭，并且显著增加T细胞在肿瘤微环境的浸润。
即使在低剂量的情况下，也能显著增加患者的T细胞浸润，在公司披露的PPT中，我们可以看到这个两低剂量患者肿瘤微环境中，CD8T细胞密度明显上升，PDL1 TPS表达从0表达上升到中低表达：
2.2 本次ASCO数据对不同TPS患者ORR证明了IBI363对耐药的疗效上述耐药机理以及IBI363的药理也解释了在本次ASCO临床试验中，为什么IBI363对于TPS<1%的患者的ORR反而高于TPS>=1%的患者：
以下是我们整理的此次IBI363在ASCO公布的不同TPS表达的肺鳞癌和肺腺癌的ORR数据，可以看到低表达患者的ORR显著高于中高表达的患者，这与PD1单抗在一线治疗中表达越好ORR越高完全相反！
其主要原因是高表达患者往往使用PD1的治疗时间更长，更有可能产生其他免疫通路而实现免疫逃逸，而这部分患者的肿瘤无法通过IBI363关闭PD1通路的T细胞进行灭杀，反而是低表达患者，因为其前线进展更多是因为T细胞耗竭或者T细胞浸润不足而导致进展，在后线使用IBI363对T细胞进行刺激增值后，反而补足了这个短板，从而产生了更高的ORR！当然，IBI363在TPS中高表达患者PD1耐药后的疗效数据仍足够优秀，说明对于中高表达患者而言，T细胞耗竭仍是IO经治进展的重要原因！
2.3 IBI363在耐药市场具有巨大的市场空间及潜力，而且不仅是免疫耐药，也包括靶向治疗后的耐药
IBI363能够重新激活T细胞，并且大幅增加T细胞浸润，这意味着：
2.3.1 预计对IO耐药瘤种具有普适性的疗效
IBI363在NSCLC后线治疗的优越ORR、PFS和OS数据，叠加药理病理分析，意味着在IO经治的其他所有实体瘤中，都将有望克服PD1/PDL1单抗在前线的T细胞耗竭和T细胞浸润不足的的缺点，从而有望成为IO经治的标准疗法，因此IBI363最显而易见的市场是IO经治市场！
信达生物也已经开了一篮子针对各种IO耐药实体瘤的篮子试验，我们可以期待在今年9月份的ESMO或者最迟明年的ASCO的相关数据！
我们知道PD1/PDL1单抗的全球市场销售峰值将超过800亿美元，而IBI363在后线单药的数据甚至超过PD1单抗在一线联合化疗的数据。如果363再联合一下化疗或者ADC，那么治疗时长甚至可能超越PD1/PDL1单抗在一线治疗的时长，哪怕二线治疗率低一点，IBI363在二线IO经治肿瘤的市场空间有望超过400亿美元！这个是一个非常巨大的市场，而且是低垂且已经接近成熟的果实！
2.3.2 预计对靶向药物耐药后的肿瘤也将有普适性疗效
不仅如此，实际上PD1/PDL1单抗普遍是越早用越受益，所以如果你仔细研究K药的临床研究及数据，基本上经过靶向治疗后进展的适应症，再用K药等PD1基本没有疗效，包括EGFRTKI经治NSCLC，也包括激素药物治疗后的乳腺癌、前列腺癌等等，核心原因还是治疗时间越长T细胞耗竭越严重，T细胞浸润也越差，这部分患者基本上没有受益于现在的IO治疗，但是在后线甚至末线是否会明显受益于IBI363呢？从病理药理上来说也是非常值得期待和尝试的，毕竟IBI363能够重新激活效应T细胞，并且能够大幅增加特应性T细胞浸润，使得这些患者可能能够重新受益于免疫治疗。
这部分市场同样非常巨大，如乳腺癌和前列腺癌都是欧美患者基数最大的前二瘤种，如果再加上冷肿瘤，其市场将预计不亚于现在PD1的现有市场规模！如下图，美国前五大瘤种中，有三个基本没有受益于免疫疗法！
三、 IBI363在一线中低表达患者同样具有巨大的潜力
除了耐药市场，包括IO耐药和靶向治疗后耐药，IBI363还有望全面进军一线市场，至少在PDL1中低表达尤其如此！
3.1 IBI363有潜力将中低表达患者疗效提升至高表达患者疗效
首先我们回顾一下K药单药在NSCLC中高表达的临床试验keynote042的临床数据，最直观是是ORR数据：非常明显的是TPS越高，ORR越高，1-20%的ORR仅有16%，20-50%的也仅有18%，但>50%的患者的ORR则高达39%！
以下是本次ASCO披露的IBI363在NSCKC临床数据，按照不同TPS分组的ORR
我们可以看到IBI363在TPS<1%的IO经治（中位3线）患者群体中，其ORR与K药在一线高表达的ORR基本相当，而且这些数字还包括小剂量群体（如0.6mg-1.5mg/kg），预计在高剂量群体中ORR还会更高，可见IBI363能够通过大幅扩展肿瘤特异性T细胞并增加T细胞肿瘤浸润，将中低表达患者的治疗效果达到K药等PD1/PDL1单抗在高表达患者的同等水平。
值得注意的是，PD（L）1单抗的OS疗效也和TPS正相关，显示出TPS越高，OS也越长的特征，keynote042中，在TPS>=50%的亚组中，mOS达到20个月，但到>=1%的全组群体中，就仅有16.4个月，而且这个16.4还是包含了TPS>=50%这部分群体的数据，也就是说随着TPS表达的降低，K药等PD1的疗效也随之降低！
K药联合化疗在一线肺腺癌的临床试验也类似，keynote189，TPS>=50%的亚组中，mOS达到27.7个月，而全人群的mOS则仅为22个月！
K药等PD1/PDL1单抗在高表达患者群体中相对中低表达群体的疗效具有显著差异，而IBI363则能够将低表达患者的疗效提升至与高表达相当，这就意味着IBI363将在一线中低表达患者中相对于PD1/PDL1具有非常大的优势，至少在TPS中低表达患者群体中，具有非常大的可能性能够头对头打败PD1/PDL1单抗！当然，在高表达患者群体中，由于IBI363由于可以对效应T细胞持续扩增，所以预计一线疗效也会好于PD1，但估计相对优势要小一些。
3.2 IBI363在一线中低表达患者群体中具有非常大的潜力
而在实体瘤中，TPS<50%的占绝大部分，尤其是<1%的也占到半壁江山，以下是DeepSeek总结的数据：
预计所有实体瘤加起来毛估估一下，TPS>50%的预计仅占比15%左右，而1-50%的占比30%左右，而<1%的占比高达50-60%！而从我们上文分析中可以清楚地看到，相对PD1PDL1单抗，IBI363具备在一线大幅提升TPS中低表达患者疗效的能力，而中低表达才是实体瘤的主体，可见IBI363未来在TPS中低表达往一线推具有非常巨大的潜力！如果按照K药为首的PD1/PDL1的800亿美元测算，那么TPS<1%的患者至少占到半壁江山，如果加上1-50%的，预计将超过70%，这还没算很多TPS<1%的很多适应症并没有获批，比如TPS<1%的胃癌、宫颈癌等等，如果加上这些适应症，预计IBI363的潜在市场空间将超过400亿美元。
四、结语
天下武功，唯快不破！在进度上，IBI363已经遥遥领先，目前PD1/IL2双抗或者双抗融合蛋白，要么已经成先烈，要么其他的仅有一两个也仅是刚刚进入临床但也未见数据，期待信达生物可以ALL in IBI363，并且早日选定海外BD对象，按照50-50%利润分成迅速在国内外进行多适应症的全面开发，冷肿瘤、热肿瘤、一线治疗、二线IO经治、二线靶向经治、联合化疗、联合TKI、联合ADC等等等等，以期取代K药等PD1/PDL1迅速占领全球肿瘤免疫治疗的前沿市场，从病理药理及目前的临床数据看，IBI363具备成为年峰值500亿美元分子的潜力！这也是我对IBI363将创造人类有史以来最大BD期待的原因，让我们拭目以待，相信为时不远！
申明：以上仅供学术探讨，前瞻性研究有不确定性，所以概不作为股票买卖之所用！
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